Vias de Administração
Por estas razões, estão documentados casos cada vez mais frequentes do uso simultâneo de duas ou mais destas vias como forma de antecipar e prolongar os efeitos desejados, para além de minimizar os efeitos adversos do uso da via inalatória. Outras vias alternativas são a intravenosa, a intramuscular e a retal (através de enemas ou cápsulas de gelatina) que são possíveis devido à moderada solubilidade da mefedrona em água. [1,6,7]
A via intravenosa é, geralmente, associada a sintomas de adição e também à utilização e abuso de outro tipo de drogas, como por exemplo os opiáceos. Ao ser injetada, a mefedrona começa a exercer os seus efeitos passados 10-15 minutos, tendo uma duração de ação de, aproximadamente, 30 minutos. [5,8,9]
A via inalatória é a mais prevalente, devido ao seu início de ação mais rápido, contudo, apresenta uma menor duração de ação.
Outra desvantagem é o facto de o uso continuado desta via provocar irritação e hemorragias na mucosa nasal e aumentar o risco de dependência. [1,6,7]
Consumidores de mefedrona relatam que os efeitos psicoativos surgem 10-30 minutos após a inalação e que estes efeitos têm uma duração entre 2-3h. [6,7,8]
As outras vias mais usadas são a oral e a intravenosa, sendo que estas, apesar de um início de ação mais lento, apresentam uma maior duração de ação.
A administração oral inclui a ingestão de cápsulas, pastilhas ou da mefedrona em pó envolvida em papel (bombing) ou diluída em água ou noutra bebida. Por esta via o início de ação verifica-se passados 15-45 minutos, dependendo do conteúdo gástrico, e a duração da ação prolonga-se por 2 a 5h. [1,5,8]
[1] Papaseit, E. et al. (2017) Clinical Pharmacology of the Synthetic Cathinone Mephedrone. Curr Top Behav Neurosci, 32:313-331.
[5] Prosser, J. M.; Nelson, L. S. (2012) The toxicology of bath salts: a review of synthetic cathinones. J Med Toxicol, 8(1):33-42.
[6] Schifano, F. et al. (2011) Mephedrone (4-methylmethcathinone; ‘meow meow’): chemical, pharmacological and clinical issues. Psychopharmacology, 214(3):593-602.
[7] Ribeiro, E.; Magalhães, T.; Dinis-Oliveira, R. J. (2012) Mefedrona, a nova droga de abuso: farmacocinética, farmacodinâmica e implicações clínicas e forenses. Acta Med Port, 25(2):111-117.
[8] Karila, L.; Reynaud, M. (2011) GHB and synthetic cathinones: clinical effects and potential consequences. Drug Test Anal, 3:552-559.
[9] Karila, L. et al. (2016) The effects and risks associated to mephedrone and methylone in humans: a review of the preliminary evidences. Brain Res Bull, 126:61-67.
MEFEDRONA
Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Toxicologia Mecanística no ano letivo 2016/2017 do Curso de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP). Este trabalho tem a responsabilidade pedagógica e científica do Prof. Doutor Fernando Remião (remiao@ff.up.pt) do Laboratório de Toxicologia da FFUP.
Os autores deste trabalho, Edgar Filipe Silva Pires, nº 201002345, Margarida Maria Guterres Boavida, nº 200908100, e Vítor Hugo do Carmo Lopes, nº 199701018, estudantes do MICF da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, declaramos ter atuado com absoluta integridade na elaboração desta monografia. Nesse sentido, confirmamos que NÃO incorremos em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão, assume a autoria de um determinado trabalho intelectual ou partes dele). Mais declaramos que todas as frases que retiramos de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores foram referenciadas ou redigidas com novas palavras, tendo neste caso colocado a citação da fonte bibliográfica.
Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, 19 de Maio de 2017
Enquandramento e Declaração de Integridade
Origem
A mefedrona é uma beta-ceto anfetamina que possui um centro quiral na sua estrutura, existindo sob a forma de dois enantiómeros : (R)- e (S)-mefedrona.
A mistura racémica de mefedrona é a forma mais comum disponível. No entanto, o enantiómero (S)-mefedrona apresenta uma potência mais elevada. [1,6]
[1] Papaseit, E. et al. (2017) Clinical Pharmacology of the Synthetic Cathinone Mephedrone. Curr Top Behav Neurosci, 32:313-331.
[2] Karila, L.; Megarbane, B.; Cottencin, O.; Lejoyeux, M. (2015) Synthetic cathinones: a new public health problem. Curr Neuropharmacol, 13(1):12-20.
[3] White, C. M. (2016) Mephedrone and 3, 4‐Methylenedioxypyrovalerone (MDPV): Synthetic Cathinones With Serious Health Implications. J Clin Pharmacol, 56(11):1319-1325.
[4] http://www.sicad.pt/PT/Cidadao/SubstanciasPsicoativas/Paginas/detalhe.aspx?itemId=19
[5] Prosser, J. M.; Nelson, L. S. (2012) The toxicology of bath salts: a review of synthetic cathinones. J Med Toxicol, 8(1):33-42.
[6] Schifano, F. et al. (2011) Mephedrone (4-methylmethcathinone; ‘meow meow’): chemical, pharmacological and clinical issues. Psychopharmacology, 214(3):593-602.
Nome IUPAC : (RS)-2-(metilamina)-1-(4-metilfenil)propano-1-ona
Fórmula molecular: C11H15NO
Peso molecular: 177,2429g/mol
Ponto de fusão: 251,18ºC
Coeficiente de dissociação: pKa = 8,69
Coeficiente de partilha: logP = 1,96
A mefedrona (4-metilmetcatinona, 4-MMC ou MMC) foi sintetizada por Saem de Burnaga Sanchez em 1929 e publicada pela primeira vez no Bulletin de la Société Chimique de France. [1,2]
Figura 2 - Duas vias de síntese da mefedrona, a partir da 4-metilpropiofenona e da 4-metilefedrina. Adaptado de Schifano, F. et al. (2011) Mephedrone (4-methylmethcathinone; ‘meow meow’): chemical, pharmacological and clinical issues. Psychopharmacology, 214(3):593-602.
Folhas e ramos frescos de
Catha Edulis
A catinona é um alcalóide natural presente nas folhas e ramos frescos da planta Khat (Catha Edulis).
Este composto apresenta uma ação simpaticomimética semelhante às anfetaminas. [2,5]
A mefedrona é um derivado sintético da catinona, pertencente à família das feniletilaminas dos alcalóides monoamínicos. [3]
Catinona
A mefedrona é uma droga psicoativa que surgiu no mercado europeu das drogas recreativas em 2007. É vulgarmente designada por meow meow, meph, bubbles, spice E, M-Cat, entre outros nomes.
Procurada principalmente para fins recreativos, os consumidores de mefedrona descrevem como principais efeitos do seu consumo o aumento do bem-estar e da energia, a desinibição a nível social, um aumento ligeiro da libido e uma intensificação a nível sensorial.
A mefedrona encontra-se disponível sob a forma de pó branco, amarelado, bege ou castanho, podendo também ser adquirida sob a forma de cápsulas ou pastilhas, embora mais raramente. [1,2,3]
Figura 1 - Mefedrona. Estrutura desenhada no software ChemDraw.
Vendida como sais de banho, fertilizante para plantas ou químicos para investigação e com a indicação de que não é para consumo humano. Estas foram as estratégias encontradas para contornar a ilegalidade e evitar a ação das autoridades policiais. A composição e a potência destes produtos é bastante variável e a sua pureza varia entre os 40% e os 95%. A mefedrona pode ser facilmente adquirida através de sites de venda on-line, discotecas ou mesmo na rua. [1,2,3]
Tabela I - Propriedades físico-químicas da Mefedrona.
Enquadramento legal
Em Portugal, a Lei nº13/2012 de 26 de Março (Artigo 2º) aditou a mefedrona à lista das substâncias controladas. A 18 de Abril de 2013 entrou em vigor o Decreto-Lei nº54/2013, de 17 de Abril, que define o regime jurídico da prevenção e proteção contra a publicidade e o comércio das novas substâncias psicoativas, das quais faz parte a mefedrona. Este decreto proíbe a importação, exportação, publicidade, distribuição, venda, detenção ou disponibilização de novas substâncias psicoativas.[4]
4-metilpropiofenona
4-metil-2-bromopropiofenona
4-metilefedrina
Mefedrona
(4-metilmetcatinona)
TOXICOLOGIA MECANÍSTICA
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto
Mecanismo de Ação
Estudos sugerem que a mefedrona pode provocar neurotoxicidade através da indução da libertação de monoaminas (dopamina e serotonina) de vesículas sinápticas para o citosol dos neurónios pré-sinápticos, e consequente oxidação das mesmas pela enzima monoamina oxidase (MAO), produzindo-se peróxido de hidrogénio. A participação deste nas reações de Fenton e de Haber-Weiss origina outras espécies reativas de oxigénio como o radical hidroxilo e o anião superóxido, para além de espécies reativas de azoto, as quais apresentam elevada reatividade e ligam-se covalentemente às macromoléculas (proteínas e ácidos nucleicos) e interagem com os lípidos das membranas celulares, levando a fenómenos de peroxidação lipídica e apoptose.[7,16] Este mecanismo proposto é em tudo semelhante ao apontado às anfetaminas (nomeadamente o MDMA, mais conhecido por ecstasy). [17]
STRESS OXIDATIVO e NEUROTOXICIDADE
[1] Papaseit, E. et al. (2017) Clinical Pharmacology of the Synthetic Cathinone Mephedrone. Curr Top Behav Neurosci, 32:313-331.
[7] Ribeiro, E.; Magalhães, T.; Dinis-Oliveira, R. J. (2012) Mefedrona, a nova droga de abuso: farmacocinética, farmacodinâmica e implicações clínicas e forenses. Acta Med Port, 25(2):111-117.
[8] Karila, L.; Reynaud, M. (2011) GHB and synthetic cathinones: clinical effects and potential consequences. Drug Test Anal, 3:552-559.
[11] Dargan, P. I. et al. (2011) The pharmacology and toxicology of the synthetic cathinone mephedrone (4- methylmethcathinone). Drug Test Anal, 3:454–463.
[13] Banks, M. L. et al. (2014) Synthetic cathinones ("bath salts"). J Emerg Med, 46(5):632–642.
[14] Baumann, M. H. et al. (2012) The designer methcathinone analogs, mephedrone and methylone, are substrates for monoamine transporters in brain tissue. Neuropsychopharmacology, 37(5):1192-1203.
[15] Coppola, M.; Mondola, R. (2012) Synthetic cathinones: chemistry, pharmacology and toxicology of a new class of designer drugs of abuse marketed as “bath salts” or “plant food". Toxicol Lett, 211:144–149.
[16] López-Arnau, R. et al. (2015) Neuronal changes and oxidative stress in adolescent rats after repeated exposure tomephedrone. Toxicol Appl Pharmacol, 286(1):27-35.
[17] Sprague, J.; Everman, S. L.; Nichols, D. E. (1998). An integrated hypothesis for the serotonergic axonal loss induced by 3, 4-methylenedioxymethamphetamine. Neurotoxicology, 19(3):427-442.
A mefedrona atua como um substrato não-seletivo dos transportadores das monoaminas [transportador da serotonina (SERT), transportador da noradrenalina (NET) e transportador da dopamina (DAT)].[1,7,13,14,15] Estes transportadores são responsáveis pela recaptação das respetivas monoaminas da fenda sináptica para o neurónio pré-sináptico, por forma a cessar o efeito das mesmas no recetor localizado no neurónio pós-sináptico. [13]
Esta ação da mefedrona sobre os transportadores das monoaminas induz a libertação destes neurotransmissores (serotonina, noradrenalina e dopamina) para a fenda sináptica e inibe a recaptação dos mesmos para o neurónio pré-sináptico, o que leva ao aumento dos níveis extracelulares destas monoaminas e consequente hiperativação dos recetores pós-sinápticos (figura 4), desencadeando efeitos psicoestimulantes marcados. [1,7,13,14]
Estes efeitos psicoestimulantes constituem a razão pela qual a mefedrona e outras catinonas sintéticas são usadas como drogas de abuso, uma vez que, como referido anteriormente, o seu consumo provoca euforia, desinibição social, aumento da libido e maior concentração e perceção sensorial. [1,7,8,11,15]
No entanto, apesar destes efeitos procurados pelos consumidores, a mefedrona também provoca variados efeitos adversos, dos mais ligeiros aos mais graves. Tal se deve, principalmente, à hiperestimulação noradrenérgica, a qual ativa o sistema nervoso simpático e desencadeia efeitos simpaticomiméticos que originam sintomatologia característica, incluindo hipertensão e taquicardia (ver capítulo "Sintomas"). [7,14]
A mefedrona parece também estar envolvida em fenómenos de stress oxidativo e consequente peroxidação lipídica, originando neurotoxicidade. Contudo, os mecanismos subjacentes ainda não estão totalmente esclarecidos. [7,16]
Figura 4 - Neurotransmissão associada às monoaminas endógenas, na ausência e após o consumo de mefedrona (esquema simplificado). Figura produzida com recurso ao banco de imagens Servier Medical Art. [Banks, M. L. et al. (2014) Synthetic cathinones ("bath salts"). J Emerg Med, 46(5):632–642]
Farmacocinética
A isoforma CYP2D6 do citocromo P450 é descrita como sendo a principal enzima responsável pelo metabolismo de fase I da mefedrona em humanos.[10] A atividade levada a cabo por esta enzima origina vários metabolitos, dos quais os mais relevantes são a hidroxitoluilmefedrona (ou 4-OH-mefedrona), a nor-mefedrona e a di-hidromefedrona: a 4-OH-mefedrona provém de uma hidroxilação ao nível do grupo metilo ligado ao anel benzénico na posição 4; a nor-mefedrona tem origem na desmetilação do grupo amina; a di-hidromefedrona resulta de uma redução do grupo cetónico (figura 3). Quer a mefedrona quer os seus metabolitos são excretados na urina. [1,10,11,12]
[1] Papaseit, E. et al. (2017) Clinical Pharmacology of the Synthetic Cathinone Mephedrone. Curr Top Behav Neurosci, 32:313-331.
[10] Pedersen, A. J. et al. (2013) In vitro metabolism studies on mephedrone and analysis of forensic cases. Drug Test Anal, 5(6):430-438.
[11] Dargan, P. I. et al. (2011) The pharmacology and toxicology of the synthetic cathinone mephedrone (4- methylmethcathinone). Drug Test Anal, 3:454–463.
[12] Mayer, F. P. et al. (2016) Phase I metabolites of mephedrone display biological activity as substrates at monoamine transporters. Br J Pharmacol, 173(17):2657-2669.
Figura 3 - Metabolismo de fase I da mefedrona. [Papaseit, E. et al. (2017) Clinical Pharmacology of the Synthetic Cathinone Mephedrone. Curr Top Behav Neurosci, 32:313-331]
Outros metabolitos que foram identificados em amostras de urina humana são a nor-dihidromefedrona, a nor-hidroxitoluilmefedrona, a 4-carboximefedrona e a 4-carboxi-dihidromefedrona, sendo que foram também detetados conjugados de alguns destes compostos com glucuronídeos e sulfatos (metabolitos de fase II). [1,11]
Os metabolitos de fase I referidos são descritos como tendo a capacidade de atuar como substratos não seletivos dos transportadores SERT, NET e DAT, à semelhança da mefedrona (ver capítulo "Mecanismo de Ação").[1,12] Como tal, foi efetuada investigação no sentido de averiguar a suposta bioatividade destes metabolitos. Um estudo mostrou que a di-hidromefedrona apresenta fraca atividade como substrato dos transportadores das monoaminas em comparação com a nor-mefedrona e a 4-OH-mefedrona e, destes dois, a nor-mefedrona foi o único metabolito que provocou um aumento dos níveis extracelulares de dopamina e de serotonina no cérebro. Para explicar este resultado, foi sugerido que a nor-mefedrona é a única que apresenta as propriedades lipofílicas adequadas para poder atravessar a barreira hematoencefálica e atuar sobre o sistema nervoso central. Desta forma, a nor-mefedrona poderá contribuir para os efeitos psicoativos que advêm do consumo de mefedrona, no entanto, são necessários mais estudos de farmacocinética e farmacodinâmica para determinar a sua verdadeira ação in vivo. [12]
Estão relatados casos quer de dependência física quer de dependência psicológica. [1,7]
A dependência física está relacionada com o desenvolvimento de tolerância com o consumo regular, e com o síndrome de abstinência, quando esse consumo é abruptamente cessado. A dependência psicológica está associada à adição propriamente dita, caracterizando-se por um desejo incontrolável de consumir a substância. [7]
Dependência
[1] Papaseit, E. et al. (2017) Clinical Pharmacology of the Synthetic Cathinone Mephedrone. Curr Top Behav Neurosci, 32:313-331.
[7] Ribeiro, E.; Magalhães, T.; Dinis-Oliveira, R. J. (2012) Mefedrona, a nova droga de abuso: farmacocinética, farmacodinâmica e implicações clínicas e forenses. Acta Med Port, 25(2):111-117.
[8] Karila, L.; Reynaud, M. (2011) GHB and synthetic cathinones: clinical effects and potential consequences. Drug Test Anal, 3:552-559.
[11] Dargan, P. I. et al. (2011) The pharmacology and toxicology of the synthetic cathinone mephedrone (4- methylmethcathinone). Drug Test Anal, 3:454–463.
[15] Coppola, M.; Mondola, R. (2012) Synthetic cathinones: chemistry, pharmacology and toxicology of a new class of designer drugs of abuse marketed as “bath salts” or “plant food.” Toxicol Lett, 211:144–149.
O síndrome de abstinência caracteriza-se por tremores, calafrios, paranóia, hiper ou hipotermia (dependendo das doses consumidas), manifestações de depressão, ansiedade, anedonia, fadiga e distúrbios do sono. [8,15]
O efeito aditivo da mefedrona é atribuído ao aumento da libertação de dopamina ao nível do núcleo accumbens do cérebro, tal como acontece com outras drogas psicoativas. [8] Contudo, estudos referem que pode também ser consequência da curta duração da ação da molécula e dos respetivos efeitos procurados pelos consumidores, o que leva a que estes procedam à repetição das doses de forma compulsiva. [1,11]
Grupos de Risco e Intoxicação
A mefedrona, tal como as restantes catinonas sintéticas, é tipicamente consumida em combinação com outras drogas de abuso, tais como o GHB, o etanol, as anfetaminas, a cocaína, a cannabis ou mesmo fármacos como o Sildenafil, mais conhecido por Viagra® (figura 5). [18]
Figura 5 - Drogas usadas em combinação com a mefedrona, em indivíduos que se apresentaram no serviço de urgência de um hospital. Adaptado de Wood, D. M.; Greene, S. L.; Dargan, P. I. (2011) Clinical pattern of toxicity associated with the novel synthetic cathinone mephedrone. Emerg Med J, 28(4):280-282.
[2] Karila, L.; Megarbane, B.; Cottencin, O.; Lejoyeux, M. (2015) Synthetic cathinones: a new public health problem. Curr Neuropharmacol, 13(1):12-20.
[18] Wood, D. M.; Greene, S. L.; Dargan, P. I. (2011) Clinical pattern of toxicity associated with the novel synthetic cathinone mephedrone. Emerg Med J, 28(4):280-282.
Este padrão de consumo leva ao aumento da probabilidade de se incorrer em comportamentos de risco como o sexo não seguro, o que poderá conduzir à transmissão da hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV-SIDA) e outras doenças sexualmente transmissíveis, ou a condução sob o efeito desta droga podendo levar a acidentes de viação fatais. [2]
Jovens adultos dos 16 aos 24 anos, frequentadores de espaços de diversão noturna, festivais e smart shops. [2]
Sintomas
O padrão de toxicidade da mefedrona para uma situação de emergência médica caracteriza-se por sintomatologia variada que inclui náuseas, sudação excessiva, midríase, visão turva, agitação, confusão, depressão, alucinações, alteração do ritmo cardíaco (taquicardia), hipertensão e em situações extremas, sem tratamento, pode originar enfarte agudo do miocárdio, coma e eventual morte. [18]
[18] Wood, D. M.; Greene, S. L.; Dargan, P. I. (2011) Clinical pattern of toxicity associated with the novel synthetic cathinone mephedrone. Emerg Med J, 28(4):280-282.
Tabela II - Percentagem de pacientes com sintomas/sinais clínicos previamente associados à toxicidade da mefedrona, quando assistidos no serviço de urgência. Adaptado de Wood, D. M.; Greene, S. L.; Dargan, P. I. (2011) Clinical pattern of toxicity associated with the novel synthetic cathinone mephedrone. Emerg Med J, 28(4):280-282.
Emergência
Atualmente, o tratamento é principalmente sintomático e de suporte, não existindo uma terapêutica específica para o tratamento da intoxicação aguda por mefedrona.
Na maioria dos casos de intoxicação, os doentes apresentam-se agitados, ansiosos sendo-lhes, geralmente, administradas benzodiazepinas.[6,7] É, também, de extrema importância, a administração de fluidos endovenosos para a reposição de défices de volume. Em casos de alteração do estado de consciência o paciente deverá ser entubado por forma a impedir a obstrução da via aérea. Em casos de arritmia e paragem cardiorrespiratória deverão ser seguidas as normas do Conselho Europeu de Ressuscitação (ERC). [7]
O tratamento tem como objetivo primordial o alívio sintomático, existindo normalmente um período de recuperação de dias.
O QUE FAZER EM CASO DE EMERGÊNCIA?
[6] Schifano, F. et al. (2011) Mephedrone (4-methylmethcathinone; ‘meow meow’): chemical, pharmacological and clinical issues. Psychopharmacology, 214(3):593-602.
[7] Ribeiro, E.; Magalhães, T.; Dinis-Oliveira, R. J. (2012) Mefedrona, a nova droga de abuso: farmacocinética, farmacodinâmica e implicações clínicas e forenses. Acta Med Port, 25(2):111-117.
Instituto Nacional de Emergência Médica
Centro de Informação Antivenenos
